抗衰老全新靶點(diǎn)，抑制IL-11通路可延長(zhǎng)哺乳動(dòng)物壽命

發(fā)布時(shí)間:2024/08/15分類(lèi):技術(shù)文章來(lái)源:科佰生物

IL11是IL6細(xì)胞因子家族的一種多功能細(xì)胞因子，除IL6外，還包括白血病抑制因子(LIF)、抑癌素M (OSM)、纖毛神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(CNTF)、心肌營(yíng)養(yǎng)因子-1 (CT-1)、心肌細(xì)胞因子樣細(xì)胞因子(CLC)、神經(jīng)生成素(NPN/CT-2)、IL-27和IL-31。

IL-11是由多種不同的細(xì)胞類(lèi)型產(chǎn)生的，并且具有廣泛的活性，包括刺激血小板生成和紅細(xì)胞生成的能力，促進(jìn)巨核細(xì)胞的產(chǎn)生、分化和成熟，并與其他造血生長(zhǎng)因子協(xié)同作用。IL-11也被證明具有免疫調(diào)節(jié)功能，如調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的分化和功能，誘導(dǎo)CD4+ T細(xì)胞的Th2和/或Th17極化，刺激B細(xì)胞IgG的產(chǎn)生，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞免受炎癥相關(guān)損傷。此外，它還能調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生，促進(jìn)破骨細(xì)胞發(fā)育，抑制脂肪生成，調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞增殖和凋亡。

信號(hào)通路

IL-11主要通過(guò)JAK/STAT3、Ras/Raf/MAPK和磷脂酰肌醇3激酶(PI3K/Akt)三條下游信號(hào)通路調(diào)控細(xì)胞功能。

JAK/STAT信號(hào)通路是IL-11最廣為人知的下游信號(hào)通路。IL-11信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)涉及GP130，由STAT3的激活和相對(duì)低水平的STAT1介導(dǎo)。在IL-11與其受體結(jié)合后，JAK與適配蛋白形成復(fù)合物。STATs隨后被酪氨酸磷酸化，導(dǎo)致其二聚化并與受體復(fù)合物分離。活化的JAK激酶可導(dǎo)致酪氨酸磷酸化和STAT家族轉(zhuǎn)錄因子的刺激。IL-11可誘導(dǎo)酪氨酸磷酸化STAT3和STAT1，但后者在較高濃度下以劑量依賴性的方式發(fā)生。STAT在特定酪氨酸殘基上被JAK磷酸化，并且STAT同二聚體和異二聚體通過(guò)SH2結(jié)構(gòu)域?qū)?。磷酸化的STATs二聚化，轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核中，并觸發(fā)靶基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)。

IL-11及其受體IL-11R在成纖維細(xì)胞中的信號(hào)通路通過(guò)非典型的ERK依賴性自分泌信號(hào)驅(qū)動(dòng)纖維原性蛋白合成。高濃度的rhIL-11可促進(jìn)活性GTP結(jié)合形式Ras的形成，從而促進(jìn)Raf激酶的激活，進(jìn)而使MEK激酶磷酸化，導(dǎo)致MAPK激活并隨后調(diào)控細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)。

IL-11也激活PI3K/AKT通路，不依賴于gp130的酪氨酸磷酸化。這種機(jī)制是IL-11和IL-6共有的。IL-11通過(guò)激活PI3K、Akt和AP-1信號(hào)通路上調(diào)MMP-13的表達(dá)，進(jìn)而增強(qiáng)MMP-13誘導(dǎo)的腫瘤轉(zhuǎn)移。因此，IL-11通過(guò)PI3K/Akt通路參與腫瘤發(fā)生。

藥物研發(fā)進(jìn)展

2024年7月18日，新加坡國(guó)立大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)在 Nature 期刊發(fā)表了研究促炎蛋白IL-11的促衰老效應(yīng)論文。抑制IL-11能顯著改善老年小鼠的健康壽命，延緩衰老，使哺乳動(dòng)物的中位壽命延長(zhǎng)24.9%左右。2019年，勃林格殷格翰收購(gòu)了Enleofen的治療平臺(tái)，于去年啟動(dòng)了IL-11抗體BI 765423的一期臨床。2024年6月份，美國(guó)生物科技公司Lassen Therapeutics獲得3100萬(wàn)美元的A輪融資，用于開(kāi)發(fā)IL-11抗體藥物。