腫瘤細(xì)胞可以借助免疫檢查點(diǎn)受體逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)的識(shí)別和殺傷，因此阻斷免疫檢 查點(diǎn)受體可能是一種廣泛有效的腫瘤免疫治療方法。目前，抗 PD-1/PD-L1 抗體雖然比較 成熟，與抗 CTLA4 抗體類似，但由于存在耐藥性，患者的總體有效率較低，因此尋找新 的腫瘤免疫治療靶點(diǎn)迫在眉睫。

      Programmed Cell Death Protein 1 (PD-1)，一種在激活的 T 細(xì)胞上表達(dá)的受體，與其配 體 PD-L1 和 PD-L2 結(jié)合，負(fù)向調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。 PD-1 配體存在于大多數(shù)癌癥中，PD-1:PD- L1/2 相互作用會(huì)抑制 T 細(xì)胞活性，并使癌細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視。 PD1/PDL1 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是 腫瘤免疫抑制的重要組成部分，可以抑制 T 淋巴細(xì)胞的興奮，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的免疫耐受， 從而實(shí)現(xiàn)腫瘤免疫逃逸。PD1 與 PDL1 結(jié)合可以減弱 T 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫監(jiān)視，導(dǎo)致免疫反 應(yīng)缺失，甚至導(dǎo)致 T 細(xì)胞凋亡。PD1/PDL1 抑制劑可解除抗腫瘤 T 細(xì)胞的免疫抑制，從而 導(dǎo)致 T 細(xì)胞增殖并滲透到腫瘤微環(huán)境中并誘導(dǎo)抗腫瘤反應(yīng)。PD-1:PD-L1/2 通路還參與調(diào)節(jié) 自身免疫反應(yīng)，使這些蛋白質(zhì)成為多種癌癥以及多發(fā)性硬化癥、關(guān)節(jié)炎、狼瘡和 I 型糖尿 病的有希望的治療靶點(diǎn)。

      4-1BB [也稱為 CD137 或 TNF 受體超家族成員 9 (TNFRSF9)] ，是糖基化的 I 型膜蛋白， 屬于 TNFR 超家族成員，由四個(gè)胞外富含半胱氨酸的假重復(fù)結(jié)構(gòu)域組成。4-1BB 的胞質(zhì)區(qū) 包含 TNF 受體相關(guān)因子 (TRAF) 結(jié)合基序。4-1BB 表達(dá)主要發(fā)現(xiàn)于活化的細(xì)胞毒性 CD8 + T 細(xì)胞和輔助性 CD4 + T 細(xì)胞的表面，活化后，NK 細(xì)胞、B 細(xì)胞、單核細(xì)胞和樹突 狀細(xì)胞中可誘導(dǎo) 4-1BB 表達(dá)。作為可誘導(dǎo)的共刺激分子，4-1BB 可增強(qiáng) T 細(xì)胞對(duì)抗原的反 應(yīng)。在 T 細(xì)胞上被 4-1BBL 上調(diào)和三聚化后，4-1BB 會(huì)募集 TRAF 銜接蛋白至細(xì)胞漿 TRAF 結(jié)合基序，從而啟動(dòng)共刺激信號(hào)傳導(dǎo)。 4-1BB 的共刺激作用有可能補(bǔ)充和增強(qiáng) PD-1/PD-L1 阻斷的抗腫瘤活性，方法是改善腫 瘤微環(huán)境 中長(zhǎng)期刺激的 CD8 + T 細(xì)胞的功能和存活率，并擴(kuò)大 T 細(xì)胞克隆性和 T 細(xì)胞的總 體流行率。腫瘤抗原特異性 T 細(xì)胞表達(dá) PD-1 和 4-1BB，這為共同靶向這些途徑以擴(kuò)大腫 瘤特異性 T 細(xì)胞應(yīng)答提供了進(jìn)一步的理論依據(jù)。雙特異性抗體 (bsAb) 技術(shù)提供了生成具有 優(yōu)于單個(gè) mAb 或其混合物的優(yōu)越或新穎特性的免疫治療劑的機(jī)會(huì)。

      PD1 4-1BB Dual Effector Reporter Cell 報(bào)告基因藥靶模型很好的模擬了體內(nèi) PD1&4- 1BB 的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，原理見下圖所示。
 

Figure 1. PD1 4-1BB Dual Effector Reporter Cell 細(xì)胞模型原理圖